肝细胞癌是典型的代谢重编程驱动型肿瘤，病程进展伴随糖代谢、脂质代谢及氨基酸代谢的系统性重塑。果糖广泛存在于日常膳食中，其对肝癌发生的影响目前尚无结论。

近日，凯发k8上海营养与健康研究所发现，在果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）缺失背景下，果糖代谢中间产物果糖-1-磷酸（F1P）通过靶向抑制甘露糖磷酸异构酶（MPI），破坏蛋白质N-糖基化并诱导内质网应激，从而抑制肝细胞癌发生的新机制，这为靶向代谢脆弱性的肝癌治疗提供了潜在策略。

研究发现，果糖代谢通路整体下调，肝癌细胞仍保留部分果糖摄取和磷酸化能力；受到ALDOB缺失的影响，F1P在细胞内异常积累。体内外实验显示，在肝细胞特异性ALDOB敲除小鼠中，膳食补充果糖抑制肝癌发生，且这一效应依赖于F1P生成。

机制研究发现，F1P可直接结合并抑制MPI活性，阻断由果糖-6-磷酸向甘露糖-6-磷酸的转化，抑制蛋白质N-糖基化。N-糖基化缺陷导致内质网蛋白折叠异常，激活未折叠蛋白反应及内质网应激通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

在分子层面，研究鉴定MPI为F1P的关键靶蛋白，并证实F1P可竞争性结合MPI关键位点，从而抑制其催化活性。同时，研究还发现相关临床药物可作为MPI抑制剂，能够模拟F1P作用，从而为靶向MPI的抗肿瘤治疗奠定了可转化的药物基础。

这项研究揭示了在暴露果糖的肝癌中“ALDOB缺失—F1P积累—MPI抑制—N-糖基化受损—内质网应激—细胞凋亡”的全新代谢调控轴，提出了果糖在特定代谢背景下具有抗肿瘤作用的新观点，为基于代谢重编程的肝癌精准治疗提供了理论依据。

相关研究成果在线发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。研究工作得到国家自然凯发k8基金和香港研究资助局相关项目等的支持。

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研究揭示膳食果糖抑制肝细胞癌新机制